Alice e William Buckle se casaram apaixonados. Mas, dois filhos e quase vinte anos depois, Alice está entediada. Por isso, quando recebe um convite por e-mail para participar de uma pesquisa on-line sobre casamentos, ela aceita num impulso. 
Respondendo às perguntas enviadas por um pesquisador anônimo e carismático, Alice tem a oportunidade de reexaminar a história do próprio relacionamento. Protegidos pelos pseudônimos 
"Esposa 22" e Pesquisador 101, Alice e o condutor da pesquisa iniciam uma intensa troca de mensagens que acaba tomando um rumo cada vez mais íntimo.
Numa trama que se desenvolve através das respostas ao questionário, e-mails, postagens no Facebook, mensagens de texto e até mesmo por diálogos estruturados na forma de cenas de teatro (embora sua única peça tenha sido um fracasso, Alice ainda mantém a alma de dramaturga), "Esposa 22" faz um retrato honesto e divertido de uma mulher divida entre seus desejos e responsabilidades e as aventuras permitidas pelo anonimato da comunicação digital.